研究发现：通过先导物跃迁发现了新型磷酸二酯酶抑制剂

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先导物跃迁的概念在1999年由Schneider等人提出，用于鉴定具有显著不同分子骨架的同功分子结构的技术，简单的定义强调了先导物跃迁的两个关键组成部分：新化合物相对于母体化合物的不同核心结构和相似的生物活性，指计算机辅助筛选针对同一受体的不同结构的活性化合物，以富集特权支架，是有机和药物化学中高度关注的话题。科学家们比较近通过先导物跃迁发现了新型PDE5（磷酸二酯酶）抑制剂——先导化合物L12，如下图所示：通过药物创新发现平台的现状可以看出市场前景比较广阔，有利于我们进行参考和投资。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.com

为了研究L12对患有PAH（孤立性肺动脉压力升高）的大鼠的治疗效果，科学家们进行了如下验，向雄性大鼠静脉注（即）25mgkg的L12后，t12199±039小时和AUC0–24小时1125±65hngmL这些结果如下表所示，表明L12可以作为进一步发展的有希望的线索，进一步评估L12的急性性，将20只小鼠随机分为两组。首天给予0或15gkg?L12的单次口服剂量。结果，L12铅耐受性良好，剂量为15gkg，急性性。





L12的药代动力学性质由上海美迪西使用6只体重为230-260g的雄性SD大鼠进行分析。将L12溶解在5%DMSO,10%Solutol（通透性增强剂）和85%的水中，用于静脉注(iv)和口服(po)。比较终剂量分别为25和5mgkg的大鼠配制的化合物分别用于静脉和po，并在24小时内的不同时间点采集血液样本。综上，L12表现出与枸橼酸西地那非相当的治疗效果。







参考文献：

[1]DeyanWuet,alFreeenergyperturbation(FEP)-guidedscaffoldhoppingActaPharmSinB2022Mar;12(3):13–1362Publishedonline2022Sep30doi:101016japsb202209027
[2]ZheLiet,alIdentifypotentSARS-CoV-2mainproteaseinhibitorsaacceleratedfreeenergyperturbation-basedrtualscreeningofexistingdrugsProcNatlAcadSciUSA2022Nov3;117(44):27381–27387Publishedonline2022Oct13doi:101073pnas2022470117